福建省医药行业协会
ADC药物发展空间广阔 本土企业需走好差异化发展之路

近日,瑞士的一家生物技术公司ADC Therapeutics宣布,美国FDA已批准该公司靶向CD19的抗体偶联药物(ADC)Zynlonta上市,作为单药治疗已接受过2种或多种系统疗法的复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是,瓴路药业通过与ADC Therapeutics公司成立合资公司Overland ADCT BioPharma,已取得Zynlonta在大中华区的开发权益,Zynlonta临床试验已获得我国国家药监部门批准。

 

  市场规模有望超160亿美元

 

  ADC药物是指采用特定的化学连接方法将抗体和小分子细胞毒药物连接起来的一类药物其主要组成成分包括抗体、连接子和小分子细胞毒药物。ADC药物与癌细胞表面抗原结合后,连接子通过内吞过程被吞入细胞内部,在内体或溶酶体中被切断,释放出细胞毒性药物,抑制癌细胞微管的合成或者导致其DNA复制错误,从而引发癌细胞凋亡。ADC药物具有耐受性高、靶点识别准确、对非癌细胞影响小等优点,在药效显著的同时毒副作用较轻,在药品研发领域备受关注。

 

  数据显示,截至今年4月底,全球已有12款ADC药物获批上市,其中7款用于治疗血液系统肿瘤,5款用于治疗实体瘤。据有关预测,预计到2026年,全球已上市ADC药物的市场规模可达164亿美元。

 

  研发关注五大方面

 

  ADC技术的进步与靶点选择、抗体、连接子、小分子细胞毒药物及偶联方式的发展紧密相关。ADC药物的靶向性来自于抗体部分;毒性来自于小分子细胞毒药物;两者通过连接子相连,连接子决定了药物的稳定性。

 

  靶点选择

 

  目前,ADC药物主要应用于肿瘤治疗领域。对于靶点的选择,首先要确保抗原靶标在肿瘤细胞内高表达,而在正常细胞组织中低表达或者不表达,或仅在特定组织类型中有表达。其次要确保目标抗原存在于细胞表面,以便抗体可以识别进入。此外,抗原靶标应具有一定的内吞能力,触发ADC-抗原复合物转运到细胞内,而肿瘤细胞表面抗原数量有限,抗原-抗体复合物的内化过程往往效率低下,给靶点选择带来一定挑战性。

 

  抗体选择 

 

  高特异性和高亲和力是ADC药物中抗体应具有的主要特征。此外,抗体还应具有低免疫原性、低交叉反应性、适当的连接结合特性。目前已有的ADC抗体均为IgG分子,该分子对靶点抗原具有高亲和力,且在血液中有较长的半衰期。

 

  小分子细胞毒药物

 

  小分子细胞毒药物是决定ADC药物杀伤力的关键因素,除需具有极高的毒性外,还需具有足够的水溶性,并能在血清中保持足够的稳定性。目前使用的小分子细胞毒药物主要是微管抑制剂和DNA损伤剂。

 

  连接子

 

  连接子是ADC药物有效递送细胞毒药物的基础。连接子必须在血液循环中保持稳定,并能够在进入肿瘤细胞时快速释放细胞毒药物以杀死肿瘤细胞。

 

  偶联方法

 

  偶联方法主要分为非定点偶联和定点偶联。目前常用的定点偶联方式是通过基因工程位点进行特异性偶联。

 

  靶点及适应症研发扎堆

 

  ADC药物的研究可以追溯到1980年,但是直到2000年,第一款ADC药物(辉瑞的Mylotarg)才在美国获批上市。Mylotarg用于治疗急性粒细胞白血病,但由于其具有细胞毒性,2010年辉瑞主动将其撤市。经过一系列调整后,该药于2017年重新获批上市。2013年,Genentech/ImmunoGen联合开发的Kadcyla被美国FDA批准用于对HER2阳性乳腺癌的治疗,这是首个针对实体瘤的ADC药物。近年来,ADC药物在药物研发领域持续升温。

 

  目前,国内暂无国产ADC药物获批上市,荣昌生物的纬迪西妥单抗是国内首个提交新药上市申请的自主研发ADC药物,拟用于治疗局部晚期或转移性胃癌,另有多家企业的ADC药物正处于临床研究或新药临床试验申请阶段。HER2成为国内企业ADC药物扎堆开发的靶点,国内有15款在研ADC产品的靶点为HER2(详见图),该靶点赛道的竞争十分激烈。其中,东曜药业的注射用TAA013、浙江医药的ARX788等均已进入Ⅲ期临床试验,适应症均为乳腺癌。此外,我国已有针对EGFR靶点的ADC药物进入Ⅱ期临床试验;针对Trop2、CD20、c-Met、间皮素等靶点的ADC药物最高进展为Ⅰ期临床试验。

 

  从适应症方面看,与国外ADC药物适应症集中度类似,国内ADC药物的适应症也聚焦在肿瘤,尤其是乳腺癌等实体瘤治疗领域。荣昌生物的RC48在研适应症丰富,其中,局部晚期或转移性胃癌适应症已提交上市申请,乳腺癌、尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌等适应症仍处于临床研究中。

 

  我国ADC药物研究起步晚,研发靶点单一,HER2领域竞争激烈,对于新入局者而言,差异化的靶点及适应症布局有助于拓展更广阔的市场。如可以拓展到国外比较成熟的CD33、CD19、CD79b、BCMA、Nectin-4等靶点及各自针对的适应症。除了靶点和适应症创新外,也可以借鉴国外ADC新型技术,如偶联技术、新型细胞毒素、药物负载提升技术等,来对产品进行创新优化。ADC药物有平台属性,随着靶点、毒素、偶联等技术的不断发展,研发管线及治疗领域有较大的拓展空间,拥有先进技术的企业在未来市场上将更具竞争优势。


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